Альтернативный сплайсинг РНК модулирует состав рибосом и определяет пространственный фенотип клеток глиобластомы
Совместные результаты сотрудников лаборатории молекулярной онкологии ФНКЦ ФХМ ФМБА и коллег из других российских и зарубежных институтов позволили пролить свет на механизмы пластичности клеток глиобластомы, которые могут объяснить основу возникновения чрезвычайно гетерогенного пула опухолевых клеток из изначально гомогенной (и, следовательно, менее агрессивной) опухоли.
Глиобластома (GBM) - первичная опухоль головного мозга, является одним из наиболее агрессивных онкологических заболеваний человека. Для неё до сих пор не существует эффективных методов лечения, в результате чего, частота возникновения рецидивов GBM близка к 100%, а средний срок жизни больных не превышает 2х лет. Трудность борьбы с GBM, во многом, объясняется чрезвычайной степенью внутриопухолевой гетерогенности – наличием большого количества разнообразных популяций опухолевых клеток в пределах одной опухоли. Несмотря на то, что эти популяции клеток достаточно хорошо изучены, до настоящего времени ничего не было известно о механизмах, объясняющих их возникновение. В данной работе мы впервые показали, что по мере роста опухоли в её центральной зоне происходит снижение рН, которое приводит к увеличению уровня белка регулятора сплайсинга SRSF4. SRSF4 изменяет сплайсинг пре-мРНК рибосомального белка RPL22L1 и вызывает образование новой, впервые описанной нами, изоформы RPL22L1b. Появление этой изоформы приводит к изменению специфичности рибосом к транслируемым ими молекулам мРНК, а также вызывает деградацию длинной некодирующей РНК MALAT1. Всё это вместе способствует возникновению более агрессивной популяции мезенхимальных клеток GBM. Полученные результаты позволили нам обнаружить новое низкомолекулярное соединение FG1059, которое нарушает функции белка SRSF4, изменяет сплайсинг RPL22L1 и приводит к гибели клеток GBM как in vitro так и in vivo. Таким образом, в данном исследовании нам удалось, во-первых, продемонстрировать молекулярный механизм, объясняющий причины возникновения фенотипически различных популяций клеток GBM, обитающих в центре и на периферии опухоли, и, во-вторых, найти и испытать новое соединение, способное помочь в борьбе с этим заболеванием.
https://www.nature.com/articles/s41556-022-00994-w
Tatyana D. Larionova, Soniya Bastola, Tatyana E. Aksinina, Ksenia S. Anufrieva, Jia Wang, Victoria O. Shender et al. Alternative RNA splicing modulates ribosomal composition and determines the spatial phenotype of glioblastoma cells // Nature Cell Biology. 03 October 2022; DOI: 10.1038/s41556-022-00994-w; IF=28, Q1.
